永不放弃：癌症免疫疗法大师艾利森的逆向思考

2020年，全世界癌症死亡人口逼近1,000万人。2018年瑞典诺贝尔生医奖的桂冠放在日本的本庶佑与美国的詹姆斯艾利森（James Allison，1948～）两人头上，可说恰如其时：本庶佑已年近80，艾利森则二度罹癌。他们为世人带来的癌症免疫治疗新药「保疾伏」（Opdivo）与「益伏」（Yervoy），对於治疗黑色素细胞瘤、肾细胞癌、大肠直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、间皮细胞瘤等，已证明有疗效；而他们以药物阻断人体T细胞活性的负面调节因子PD-1与CTLA-4、促进T细胞的活化与增生，正是现今全球科学家蜂拥而上、努力超前的研究风向。

本庶佑是个硬颈的免疫学家，听过他演讲，很难不佩服他对Opdivo研发过程每个细节与转折的尊重与记忆，他可能是学术演讲中最不忘提起同僚助力的诺贝尔得奖者。相反的，詹姆斯艾利森便显得有些大而化之。然而诚如他的传记纪录片《永不放弃：詹姆斯艾利森》（2019）所述，2004年艾利森为了催生他的新药，不惜放弃柏克莱加大的优越研究环境，搬到东岸的Sloan Kettering Institute主持他们的免疫医疗计画，趁便全面监视抗癌新药的临床实验效果，他的研究团队竟有7成的成员宁愿离开在柏克莱的家，和他一起搬到东岸打拚。

相对於本庶佑的循序渐进，艾利森的特色是擅於做逆向思考或甚至跳跃式思考。他的许多访谈都提到，为何他既然读了医学预科，却终於决定成为一个免疫学家：

我高中毕业后，立刻注册了德州大学的夏季课程，就这样，我没想过要去什麽别的地方。遵照我父亲的愿望，我开始医学预科课程，准备要当医师。然而，我对於好些课程必须靠死背，感到不大满意。上到大学二年级，为了能够赚点外快，同时见识一下实验室是怎麽回事，我求来一份G. Barrie Kitto实验室的洗试管工作，他当时是德州大学生化学助理教授。过了一阵子，他准许我协助一些实验工作，然后可以做点我自己的实验，最后以大学研究员的身份，主持我自己的研究计画。

逐渐的，我知道行医与做为一个实验室里的研究员，主要的不同在哪里。医师的脑中必须有一堆相关资讯，是他们在病患有紧急状况时，可以存取使用的，医师必须迅速分析病症，着手治疗计画。医师不能出错，他们必须有正确的作为以帮助病患，或至少不伤害病患。

然而科学家是非常不同的，科学家通常的工作焦点是有趣的、可能解决的重要问题，想出可以测试假说的实验。对於科学家而言，假说无论是对是错都有其作用。幸运的是，科学家的假说’常是错的，当人们想到什麽有趣的问题，大多数是错的。错是好事情，因为这些错误的假说会帮助科学家提出其他假说，然后你回到实验室再下工夫，希望做出更好的实验。

我自知没有足够的纪律去行医，所以我决定做科学家，觉得做科学会比较好玩。我最开始的实验计画是海胆、海参及海星的生化毒性，这些研究让我学到如何严格要求自己的准确性。我再来的计画是做病毒天冬酰胺酶的定性，当时，这种微生物酶有望用於治疗儿童的白血病。

──James Allison诺贝尔奖自传

就这样，詹姆斯艾利森开始了他超过半世纪的科学之旅。

2020年全球有9,227,484名女性罹患癌症：乳癌24.5%、大肠直肠癌9.4%、肺癌8.4%、子宫颈癌6.5%、甲状腺癌4.9%、子宫体癌4.5%、胃癌4%、其他37.8%。图片来源：UICC

2020年全球有10,065,305名男性罹患癌症：肺癌14.3%、摄护腺癌14.1%、大肠直肠癌10.6%、胃癌7.1%、肝癌6.3%、膀胱癌4.4%、食道癌4.2%、其他39.1%。图片来源：UICC

生长在一个亲戚很多人癌症���家族

艾利森常说，他认识的第一个免疫学家是他老爸。他父亲是四处出诊的乡下医师，全家住在西班牙裔移民居多数的爱利斯（Alice），一个农业区兼产石油的、很落后的地方，就在以前西部片常拍外景的南德州Rio Grande Valley。艾利森从小跟着父亲出诊，当时麻疹与腮腺炎这类小孩常得的病都还没有疫苗，父亲会故意让他曝露在病菌中，使他的免疫系统产生抗体，长大后才不会被传染。

1960年艾利森还不满12岁，妈妈就死於癌症，他起初不晓得发生了什麽事，只见妈妈常常躺在床上休息，有时会去医院治疗，回来后脖子上有灼烧的痕迹。有一天早晨，邻居的妈妈正要带他及几个小孩去游泳，临出门，他被家人拦住，要他到妈妈床边，握着妈妈的手，没多久妈妈就断气了。长大后，他才知道妈妈得的是淋巴癌，颈部的烧灼痕迹来自放射线治疗，那是当时这种癌症的标准疗法。

妈妈去世后没多久，艾利森15岁时，他的一个舅舅得了黑色素癌，另一个舅舅得了肺癌，都去世了。2005年艾利森57岁，他的大哥得了摄护腺癌，去世后艾利森刚处理完丧事，发现自己也得了摄护腺癌。再过了10年他67岁，拿下诺贝尔奖之前的几年，他又得了黑色素癌。

幸好，两次罹癌都发现得很早，治疗较易。尤其2011年他创发的免疫治疗药物Yervoy已经过FDA批准上市，他自己就是受益者。他曾噙着泪水告诉来访者，二哥的肺癌已到末期，癌细胞开始扩散，虽然也拿Yervoy治疗，但已经来不及了。

艾利森在诺贝尔奖得主自传中，首先就是写到他与第一个因Yervoy完全治癒的黑色素癌病患柏雯（Sharon Belvin）。柏雯女士22岁时确诊黑色素癌，癌细胞扩散到脑部、肺部及肝，在服用Yervoy之前，她经过了包括化疗的一切标准疗程，连讲话都吃力。第二年，医师Jedd Wolchok告知她的存活期只剩几个月，询问她是否要参加一个实验性的治疗，她被注射了一针，再打了6小时点滴，就做完了疗程。3个月后，她的肿瘤越缩越小，真的痊癒了。

2006年，24岁的柏雯女士进行免疫治疗满一周年，Wolchok医师有一天打电话要艾利森到他办公室一趟，他不晓得是柏雯女士正在等他。等医师为两人做完介绍，柏雯女士马上给艾利森一个特大的拥抱。当时柏雯满胖的，差点把艾利森举起来。纪录片中柏雯说：「他是我的救命恩人，没有他，我今天不会站在这里了。面对这样的一个人，不光是谢谢两字所能表达。」

艾利森在记录片中也说，在这之前，他多少年来每天接触到的都是实验室中的数据，这次见面让他开了眼界，原来能够救人一命的感觉是那麽好。柏雯婚后生了两个小孩，一男一女，寄来照片，老二生的那年，她正庆祝治癒重生第13年。

《永不放弃》的导演很高明，该片结尾是艾利森拿着几封病患寄来的信，他朗读出其中一封，中途还因情绪激动两度中断。来信的是病患家属，谢谢艾利森创发的免疫药物，为他的先生多争取了多几年存活，「他是很好的丈夫，很好的父亲……」

艾利森念完信，呆呆的，吸了一下鼻子，糗糗的说：「我需要喝一杯。」然后纪录片便结束了。

《永不放弃》不是讲英雄如何迎来胜利的片子，拍得很低调，你可以说，这是一部人情味很重的片子。片中讲到艾利森的妈妈去世后，爸爸常因在外地工作而出差多日，学校老师安排他去住寄养家庭，此时两个哥哥，一个大他8岁，一个大他6岁，都已出门在外，课余他常一个人在野地里闲晃，吹着他可以随身携带的口琴。

这部纪录片，主要是在形塑艾利森这个人追求科学真相的不挠毅力。他从高中时代，就为了教务主任不肯安排演化论的课程拒上生物课，但生物科又是必修学分，学校只好安排他接受德州大学的生物函授课程，帮他解套。艾利森说：「生物学不讲进化论，就像物理学不讲相对论一样。」可是他的坚持只换来师生对他的孤立，在校内常遭羞辱。

比较罕见的是，《永不放弃》找来艾利森的前妻Malinda Allison，两人大学初恋结婚，育有一子，数十年（1969～2012）相安无事，却在小孩上大学后，因为艾利森疯狂工作忽略妻子，硬是被她给休了。前妻微笑着侃侃而谈艾利森的过去，丝毫没有怨尤。片中插放一小段艾利森离婚后的家居生活：起床后一个人冲杯咖啡，拿报纸坐下来看报……后来他说：「要做出成绩来，总得有人牺牲嘛！」

艾利森的第二段婚姻，对象是一位事业有成的、10岁才从圭亚纳移民到美国的免疫学家，两人因发展Yervoy而相熟。《永不放弃》中讲到他们的结合，据说有一天艾利森对她说：「像我们这样，开口T细胞、闭口T细胞的，谁也受不了我们，我看，我们乾脆结婚吧！」

艾利森致力於研究人类免疫系统的功能，以及如何以人类自身的免疫力来抗制癌症。图为1980年代末期的艾利森。图片来源：What is Biotechnology

T细胞的负面调节因子CTLA-4

严格说，《永不放弃》没把艾利森的癌症免疫药物的科学创发经过讲得太清楚，却提到一位名为芮秋．韩福瑞（Rachel Humphrey）的BMS药厂的医疗顾问，是Yervoy的重要推手之一。此人在Yervoy一炮而红之后，成为美国制药界炙手可热的人物。

韩福瑞女士在访谈中说，她曾经在国家卫生院的癌症研究中心任职，在拜耳药厂任职，主要就是为了推广癌症治疗药物。说着说着，她居然哭了起来，告诉访谈者她来自於一个癌症病例很多的家族，虽然劝服任何药厂投资上亿美元的资金，来开发一种大家都不了解、不看好的新药，确实难上加难，她还曾被药厂的董事指着鼻子痛骂，不过，她真的希望看到突破性的新药出现。

而说起癌症免疫药物的科学创发经过，艾利森说，他在大学修免疫学的1960年代末期，老师讲到T细胞，一个小时便打发了，因为当时大家对T细胞的所知就是那麽一点点。等到1970、1980年代，大家终於对T细胞有多点了解，就马上希望它承担起歼灭癌症的重责大任，有些人尝试增强T细胞的杀手火力，加上干扰素或二号介白素等，虽然在临床上时有痊癒的病例，但毕竟效果并不稳定，而且一直无法解决这种免疫疗法毒性太大的缺点。

然后就是CTLA-4的发现。1991年，科学家发现了T细胞上的第二个蛋白质受体CTLA-4。1995年，在香港长大的加拿大籍华裔科学家麦德华（Tak Wah Mak）和Arlene Sharpe的独立实验室发表论文，证明CTLA-4是T细胞的负面调节因子。但是没有科学家联想或证实CTLA-4与免疫系统抗癌效果之间的关系。 

CTLA-4的负面调能效能的存在，当时已有科学家证明，是人体的免疫系统在踩煞车，以免杀敌过了头，会伤到自己正常的器官，就像那些自体免疫疾病的病患那样。经过许多年的实验，艾利森的柏克莱团队在1996年发表了《Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade》（共同作者是Dana R. Leach、Matthew F. Krummel与James P. Allison），这是人类免疫学史的一个里程碑，也是创发Yervoy新药的起手式。

事实上，艾利森团队不但首先建议以T细胞的负面调节因子做为癌症免疫医疗之用，他也是1982年首先发现T细胞受体（TCR）蛋白结构的人，在这之前，科学家只知T细胞与B细胞不同，但是它究竟经由何种方式产生免疫作用，并不很清楚。TCR在这之前被称为免疫科学的圣杯，此一发现，才开启了一连串关於T细胞的相关研究，让后来包括癌症等疾病的免疫医疗，有了较紮实的基础医学。

连艾利森本人都说，他原以为TCR是启动一切的开关，只要使TCR接触到不正常细胞的抗原，就像锁和钥匙一样，对了就可以启动T细胞。后来才知道T细胞比预想中复杂，它需要两种以上辅助讯号的协同作用，才能够启动。当时，有另外一组人马证实CTLA-4就是这第三种讯号，论文一发表，艾利森团队感到三年的苦干尽付流水。《永不放弃》有一小段提到艾利森团队的台柱Max Krummel（现为加州大学旧金山分部的生化医学所病理学教授），也是艾利森的学生，他说自己有一天走进艾利森的实验室，不禁失声痛哭，就是针对这阶段的失败。

这时，艾利森的逆向思想又起了作用，他说先不要哭，对方团队只说他们打算「启动」CTLA-4的负面调节功能，但是他们没有想到，假使我们把CTLA-4的负面调能效能减弱或根本关掉，会发生什麽状况？T细胞会比较能够歼灭癌细胞吗？ 

就这样，艾利森团队继续实验，找出了能够关掉CTLA-4的抗原，赢得最后的胜利，即现在大家常听到的癌症免疫检查点治疗（Immune Checkpoint Therapy）。

我们不是比较聪明，只是比较固执！

从实验有成到开发为药物，中间的那段竞赛更惨烈。艾利森四处「推销」他的新药，但当时癌症医疗以标靶化疗为主流，没有药厂愿意投资重金去开发这种没有把握的药物，光是临床实验就要耗去数年，可说完全见不到底，与其如此，还宁可多去开发心血管疾病或糖尿病的新药。

这个阶段大约经历5年，艾利森四处碰壁，老婆也离开了，药厂的研究部门听不懂他的简报，直到他在1998年一场研讨会中认识在一间小药厂任职的Alan Korman，协助他及柏克莱团队取得新药专利。2002年，那间小制药厂被Medarex药厂购并，Medarex的实验室具备基因小鼠，立即改善了艾利森团队的技术瑕疵。最凑巧的是Medarex最有才气的科学家兰柏（Nils Lonberg），刚好和Korman是哈佛大学博士班同学，两人都认为新药很重要，对后来购并Medarex、完成新药的BMS（Bristol Myers Squibb，必治妥施贵宝）药厂主管部门决策有关键影响。

当时的制药厂，只要第一期临床实验发现病患肿瘤没有缩小三分之一，计画就会立刻叫停。偏偏艾利森的新药以小鼠做实验时，牠们身上的肿瘤会先长大一些，然后才开始缩小。以人体做实验时，要等待肿瘤缩小是需要提高成本的，BMS的股东会议因此吵成一团，最后破例，改以临床实验病患的长期疗效做为是否继续开发的标准。

接着就是美国食品药物管理局（FDA）会不会接受他们的临床实验成果，科学家兰柏在《永不放弃》官网有一段很精采的、没放进纪录片的访谈，他说，二阶的临床实验没有过关，他痛苦锥心，后来回顾，相关的变数真是太不确定了，新药虽然做出来了，药厂实验室却不晓得要如何决定施打的剂量、频率，也不知道该选择怎麽样病况的病患做为实验对象，或是选择试用在哪一种癌症。他必须经常把各地的专家找来商量，例如国家癌症中心的史提芬罗森堡等人，提出更多假说，做更多实验。大家战战兢兢，贡献出他们的知识与经验。Yervoy不折不扣是群策群力的结晶。

「因此，新药获得FDA通过后，业界都传说，BMS药厂不是比较聪明，只是比较固执罢了。」兰柏笑笑的说，「FDA在2011年3月让Yervoy通过，之后，我去主持一场生化医疗的会议，正好有一位讲者，我把他拉到一边，问他希望我怎麽介绍他？他劈头就告诉我，他得了黑色素癌而且转移了，参加一个Yervoy临床实验，肿瘤居然完全消失，还生了两个孩子。我当时真是乐不可支呀。」

保疾伏（Opdivo）与益伏（Yervoy）革新了癌症免疫学，甚或整个人类免疫学，专家甚至认为，学校里的免疫学课本应该全面更新。十年前，学术研讨会往往把癌症的免疫医疗演讲排在最后一天，大家都走光了才上场，而且仅限1小时。现在不同啦，都是排成主题演讲，参加者人山人海。

詹姆斯艾利森说：「我至今不减对於科学及生命的热爱，而且很荣幸一生致力於研究一些我感兴趣的生物基本议题，何况最后还能够对癌症病人有所帮助。……我这辈子工作很努力，玩得也很尽兴（work hard, play hard），可谓不虚此生。���

文章摘自：天下杂志「独立评论」