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微博得奖背后：诺贝尔「C肝三杰」...疫苗难产的开发未竟之路
时间:10/14/2020 00:00
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肝炎其中一个常见的症状为黄疸。肝炎长期则可能演变恶化为肝硬化、肝衰竭或肝癌。
2020的焦点都在於新型冠状病毒（COVID-19），而在疫情仍旧不明朗的秋天，另一只病毒也再次聚集众人的目光。
三位研究 C 型肝炎病毒的英美学者阿特尔（Harvey J. Alter）、贺顿（Michael Houghton）和莱斯（Charles M. Rice）共享2020诺贝尔生物医学奖，表彰他们分别在临床发现病毒、分析病毒序列、制作病毒的 RNA 变异体，并推展基础研究和开启治癒大门的贡献。
肝炎主要是由病毒感染所引发的疾病，而酗酒、环境中的毒素以及自体免疫性疾病，也可能造成肝炎。几乎和肝炎画上等号的黄疸，也早在西医始祖希波克拉底的古希腊年代就有纪载。如此渊远流长的病痛，主要由五种大相迳庭的肝炎病毒导致：分别是我们现在熟知的 A 型、B 型、C 型、D 型、E 型肝炎病毒。
▌肝事不能黑白来
在1940年二战期间，发现了两种主要的传染性肝炎，第一种是 A 型肝炎。A 肝主要是透过污水和食物传播的，虽然急性肝炎的症状猛烈，但急性期一过，患者基本上就此免疫，几乎没有慢性肝炎等严重后遗症。目前 A 肝感染多发生於卫生环境不佳，而且欠缺安全的饮水来源的地区。
而当时另一种肝炎则是通过血液与体液传播，除了急性期的肝炎症状，更可能发展为肝硬化和肝癌。根据统计，20世纪初每年因为这个隐形／慢性杀手死去的人口超过百万，对於医疗系统造成庞大负担。微生物学家如临大敌，但为了对抗这个传染病，他们的首要任务就是确认病原体。在1960年代，布隆伯格（Baruch Blumberg）发现了其中一种以血液传播的肝炎是由 B 肝病毒所传播的，而这项发现促进了相关诊断和疫苗的发展，也因为这项发现，布隆伯格於1976年获得了诺贝尔生医奖。
同一时间，在美国卫生研究院（NIH）任职的阿特尔，与他的同事专注在输血传染的肝炎病例。即使 B 肝病毒和 A 肝病毒已经先后被布隆伯格和费恩斯通（Stephen Feinstone）揪出，但仍有不少不明病例存在。阿特尔和费恩斯通的团队合作，用共同建立起来的抗体抗原检验试剂，排除 B 肝病毒和 A 肝病毒，证实一种新的「非 A 非 B 型肝炎」就是输血传染肝炎的新型感染源。阿特尔和同事更发现肝炎患者的血能进一步传染给黑猩猩。
确认「非 A 非 B 肝病毒」的存在后，下一步就是分离病毒，才能制定方针攻克这顽劣分子。 当时在 Chiron 制药公司工作的贺顿、朱桂霖（Qui-Lim Choo）、郭劲宏（George Kuo）三人团队进行了分析病毒序列的工作。
他们从被感染的黑猩猩血液中提取了 DNA 片段，并使用患者血清来测试 DNA 片段做出的病毒蛋白，发现患者血清中的抗体，竟对病毒蛋白起了反应。贺顿等人和美国 CDC 会报后，这个「非 A 非 B 肝病毒」终於尘埃落定，被命名为 C 型肝炎病毒。
现在好了，我们找到嫌疑犯，但仅仅 C 肝病毒本身就能引起肝炎吗？根据贺顿等人发表的病毒序列，科学家无法按图索骥，重现 C 肝病毒可能犯下的「罪行」。那时在圣路易华盛顿大学的莱斯团队认为重要的拼图少了一片，他们积极投入下，透过基因工程，终於找到病毒基因组里一段专司复制的区域。
於是他们将贺顿等人的成果和新发现的序列结合而成的新序列，注射到黑猩猩身上，他们侦测到血液中的病毒，并观察到与肝炎患者相似的病理变化，这关键的证据说明了 C 肝病毒是能导致透过输血引起肝炎的病毒。
▌诺奖幕后花絮
这个WHO预测威胁全球7,000万人并造成每年将近40万人死亡的病毒总算重新浮上台面，让我们对科学家前辈们功德无量的研究满是敬佩，也节外生枝出一些议论点。
阿特尔早先提到，贺顿团队耗费了六年时间才完成 C 肝病毒序列的部分解析，在瞬息万变的当今科学界，基本上是不会获得金主的资助。他认为任何工作都有其特殊性，但现在的科学基金挹注方式会扼杀许多耗时却重要的研究，阻碍科学界，尤其是年轻一辈的发展。
几家欢乐几家愁，诺贝尔奖的遗珠之憾每年都会跃然纸上，今年的苦主，是任教於德国海德堡大学的巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）。他从 B 肝病毒入手，到把 C 肝病毒基础研究做得淋漓尽致，也在2016年获得素有诺奖风向球之称的拉斯克奖（Lasker Award）。面对如此结果，他也称诺奖评委会做出的是艰难但合理的决定。同是天涯沦落人，今年与诺贝尔化学奖失之交臂的「基因剪刀」张峰大概最能理解他的感受。
另一位得奖人贺顿也是话题人物。他早期极力否定科学奖项限制得奖人数，尤其是诺奖的三人顶标。2013年时他拒绝接受加拿大盖尔德纳奖（Gairdner Award），理由是他团队中关键的成员 Qui-Lim Choo 和 George Kuo 没被纳入名单，认为这样蔑视了科学的团队合作。即使与 Gairdner 基金会多所交涉，他最终选择放弃此一殊荣。但作为本次诺贝尔奖得主，他一反常态表示，这是不同事件，假若他再次掀起争端，那将是对诺贝尔本人的冒犯。
▌新型冠状病毒后疫苗时代
台湾早期因输血导致的肝炎中， C 型肝炎占了约三分之二，但从1992年 7 月起，血液筛检项目纳入 C 型肝炎抗体检验后，因输血而得到 C 型肝炎的案例几乎死绝。之所以能有相关血液筛检，得归功於此次诺贝尔奖的三位得主团队，以及众多穷极一生在钻研 C 型肝炎的科学家。
除了非常精准的血液检测技术，大幅降低了因输血而产生的 C 肝传染，另一方面，他们的发现也促使早期效果不彰的治疗方式被抗病毒药物取代，让过去因为肝病而过上黑白人生的病患有了重生机会，也让 WHO 设下2030年要根除 C 肝病毒的宏愿。
但光是依赖抗病毒药物来治疗病患，还是没有以疫苗来进行预防来的有效。近40年前的发现，到今天 C 肝仍没有有效疫苗的罗生门，可能要归因於科学期刊和科学赞助单位认为，现今的抗病毒药物已足够应付当今的 C 肝问题。
只是目前有关药物的定价仍是极其高昂，另外用药期为时8至12周，即使治癒也仍有再感染风险。另外，在被健保宠坏的台湾，也需要付出20万左右的成本去治疗一个病人，更遑论世界其他中低开发国家，让 WHO 画的大饼不知何时能落实。
疫苗开发上除了人的因素，还有病毒本身的变异性： C 肝病毒歧异度比爱滋病病毒高出10倍，当今盛行的新型冠状病毒与之相比更是小巫见大巫。而临床试验的执行在C 肝泛滥的区域也是高难度挑战，再再使药厂迟迟不肯开启这个潘朵拉盒子。
新型冠状病毒疫苗临床试验正如火如荼的进展，加上此次诺贝尔奖重新唤起众人对 C 肝病毒的记忆；我们是否有机会打铁趁热，集中火力，一举做出 C 肝疫苗？也是众所瞩目的焦点。
文章摘自：联合新闻网
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